Κ.Βιρβιδάκης
Γ' Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

Η τελικού σταδίου χρονία νεφρική ανεπάρκεια (ΤΣΧΝΑ) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) αναφέρεται σαν σιωπηλή επιδημία που δεν έχει εκτιμηθεί αρκετά από την μη νεφρολογική κοινότητα. Σε πολλές χώρες η ΤΣΧΝΑ σε ασθενείς με ΣΔ2, πιθανότατα από διαβητική σπειραματοσκλύρηνση, έχει καταστεί η περισσότερο συχνή αιτία ΤΣΧΝΑ. Αυτό γίνεται περισσότερο θλιβερό από το γεγονός ότι υπάρχουν ισχυρά στοιχεία που υποδεικνύουν ότι η ΤΣΧΝΑ σε ασθενείς με διαβήτη μπορεί σε σημαντικό βαθμό να προληφθεί με παρεμβάσεις που είναι γενικά διαθέσιμες.
Οι ασθενείς με ΣΔ2 συνθέτουν την μεγαλύτερη και ταχύτερα αναπτυσσόμενη ομάδα απλής νόσου που απαιτεί θεραπευτική υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας. Επιπλέον του υψηλού κινδύνου εξέλιξης σε ΤΣΧΝΑ η διαβητική νεφροπάθεια σε αυτούς τους ασθενείς συνοδεύεται από πολύ υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας που δεν διορθώνεται με την κάθαρση ή την νεφρική μεταμόσχευση. Τις δύο τελευταίες δεκαετίες έχουν υπάρξει σημαντικές πρόοδοι στην προσπάθειά μας να αντιληφθούμε τους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της διαβητικής νεφρικής δυσλειτουργίας, που έχουν βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τη φυσική εξέλιξη αυτής της σοβαρής επιπλοκής. Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ της γενετικής προδιάθεσης και παραγόντων, μερικοί από τους οποίους είναι επιδεκτικοί παρέμβασης, όπως η υπεργλυκαιμία, ή αρτηριακή πίεση, το κάπνισμα, η ηλικία, το γένος και η εθνικότητα, προδιαθέτουν στην εκδήλωση και την εξέλιξη της νεφροπάθειας.

Έχει γίνει ακόμα σαφές ότι η μικρολευκωματινουρία παρέχει μοναδική ευκαιρία για έγκαιρη αναγνώριση της αρχόμενης νεφρικής βλάβης, αν και είναι λιγότερο ειδική στον ΣΔ2 σε σύγκριση με τον ΣΔ1. Οι παράγοντες που προάγουν την εξέλιξη συμπεριλαμβάνουν την αρτηριακή υπέρταση, την πρωτεϊνουρία, το κάπνισμα, τον ανεπαρκή έλεγχο του σακχάρου και με λιγότερη βεβαιότητα την υψηλή πρόσληψη πρωτεϊνών και την υπερλιπιδαιμία.

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η αύξηση του επιπολασμού και της αύξησης του ΤΣΧΝΑ τα τελευταία χρόνια σε παγκόσμιο επίπεδο είναι ιδιαίτερα σημαντική με τις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής και την Ιαπωνία να παρουσιάζουν τους υψηλότερους ρυθμούς(1). Το 2000 στις ΗΠΑ χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ανέπτυξαν περισσότερα από 90.000 άτομα. Έτσι, ο τρέχων πληθυσμός των ασθενών σε κάθαρση ανέρχεται στις 300.000 περίπου και 80.000 ασθενείς ζουν με νεφρικά μοσχεύματα. Ενώ και ο επιπολασμός και η επίπτωση του ΤΣΧΝΑ είναι περίπου διπλάσια από ότι ήταν πριν 10 χρόνια(2). Η νεφροπάθεια από ΣΔ2 ευθύνεται για σχεδόν όλη την αύξηση του αριθμού των ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια. Εάν δε, διατηρηθούν οι αυξητικοί ρυθμοί των δύο τελευταίων δεκαετιών, περίπου 175.000 νέες περιπτώσεις ουραιμίας θα διαγνωστούν το 2010 στις ΗΠΑ. Αφού δε, ο αριθμός των νεφρικών μεταμοσχεύσεων παραμένει σταθερός στις 13.000 περίπου το χρόνο η πλειονότητα αυτών των ασθενών θα αντιμετωπισθεί με κάθαρση(3).

Το πρόβλημα της αύξησης των ασθενών με ΤΣΧΝΑ από σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) έχει επισημανθεί με σειρά δημοσιεύσεων(4-6). Σύμφωνα με στοιχεία του Renal Data System των ΗΠΑ (US-RDS) τις δύο τελευταίες δεκαετίες παρατηρήθηκε συνεχής αύξηση της επίπτωσης του ΤΣΧΝΑ στους ασθενείς με ΣΔ, η οποία συνοδεύτηκε από συνεπακόλουθο αύξηση του επιπολασμού των ασθενών με ΤΣΧΝΑ από ΣΔ που ευρίσκονται σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Μεταξύ 1982 και 1992 στις ΗΠΑ η αναλογία των ασθενών σε ΤΣΧΝΑ από τον ΣΔ ως θεωρούμενο αίτιο της νεφρικής ανεπάρκειας αυξήθηκε από 27% σε 36%. Στην Ευρώπη σύμφωνα με τα στοιχεία της European Dialysis and Transplant Association (EDTA) οι αντίστοιχοι αριθμοί ήταν 11% και 17%. Σημαντικές επίσης αυξήσεις αναφέρονται στην Αυστραλία, τη Νέα Ζηλανδία, την Ιαπωνία, την Ταϊβάν, τον Καναδά, την Αυστρία, την Ισπανία, τη Δανία, την Ισλανδία, την Ιταλία, την Ολλανδία, τη Νορβηγία, τη Σουηδία, τη Γερμανία και άλλες χώρες.

Στην Ελλάδα τα τελευταία χρόνια παρουσιάζεται σημαντική αύξηση του επιπολασμού και της επίπτωσης του ΤΣΧΝΑ με αύξηση του αριθμού των διαβητικών με ΤΣΧΝΑ σε κάθαρση οι οποίοι στο τέλος του 1999 αποτελούσαν το 15% περίπου του συνολικού αριθμού(7,8).

πίσω στις "Τελευταίες Δημοσιεύσεις"

2. ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Ο ΣΔ2 ήταν γνωστός από την αρχαιότητα. Ίσως η παλαιότερη περιγραφή προέρχεται από την Σανσκριτική βιβλιογραφία, δηλαδή σύνδρομο πολυδιψίας, πολυουρίας που συνοδεύεται από αποβολή "γλυκών ούρων" (madhumeha) που προσελκύουν τα μυρμήγκια και τα έντομα(6). Έχει επίσης υποστηριχθεί ότι οι πρώτες αναφορές στη νόσο του διαβήτη περιέχονται στον πάπυρο Ebers, ένα ιερογλυφικό αιγυπτιακό κείμενο του 16ου περίπου αιώνα π.Χ. Από τους Έλληνες κλασικούς ιατρικούς συγγραφείς είναι αξιοσημείωτο ότι σε ολόκληρο το έργο του Ιπποκράτη δεν υπάρχει καμία μνεία για τη νόσο του διαβήτη(9). Υπεύθυνος για τον όρο "διαβήτης" θεωρείται ο Δημήτριος της Απάμειας που έζησε τον 2ο αιώνα π.Χ. (10). Ονόμασε έτσι τη νόσο από την ελληνική λέξη "διαβήτης" που σημαίνει αφ' ενός το γνωστό όργανο της γεωμετρίας, αφ' ετέρου ένα είδος διπλού σιφωνίου για να αδειάζουν μεγάλα δοχεία. Από το σιφώνιο αυτό έβγαιναν όσα ακριβώς έμπαιναν. Έτσι ο Δημήτριος θέλησε να δώσει έμφαση στην πολυουρία των διαβητικών που δεν σταματούν να καταναλώνουν και να αποβάλουν τις μεγάλες ποσότητες υγρών που πίνουν. Ο Αρεταίος ο Καππαδόκης που έζησε μεταξύ του 1ου και του 2ου αιώνα μ.Χ. θεωρείται ο πρώτος που περιέγραψε λεπτομερώς τα συμπτώματα της νόσου ή τουλάχιστον ο πρώτος που σχετικά του έργα επιβιώνουν(9,11). Ο Γαληνός αναφέρει τον 2ο αιώνα μ.Χ. τον διαβήτη ως σπάνια κλινική οντότητα, ενώ την ίδια περίπου εποχή ο μεγάλος κινέζος ιατρός Tschang Tug King αναφέρεται σε μια νόσο που χαρακτηρίζεται από υπερβολική δίψα(12). Η άμεση συσχέτιση της κατανάλωσης σακχαρούχων προϊόντων και διαβήτου έγινε δημοφιλής όταν παρατηρήθηκε βελτίωση της κατάστασης των διαβητικών ασθενών κατά την διάρκεια εμπόλεμων καταστάσεων που συνοδευόταν από έλλειψη επάρκειας τροφών και μάλιστα πολυτελών. Αν και προσεκτικότερη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας οδηγεί στο συμπέρασμα ότι ελλείπουν αδιάσειστα στοιχεία για την άμεση συσχέτιση κατανάλωσης σάκχαρης και συχνότητας διαβήτου.

Ο Παράκελσος τον 16ο αιώνα ήταν ο πρώτος που πρότεινε ως αίτιο της νόσου μια βιοχημική ανωμαλία που μετέβαλε την σύσταση του αίματος. Το μειονέκτημα στη θεωρία του ήταν ότι υπέθεσε ως αίτιο της βιοχημικής ανωμαλίας ένα "σκληρό άλας" και όχι την γλυκόζη(9).

Η αναγνώριση της πρωτεϊνουρίας ως επιπλοκής του διαβήτη ανάγεται στην εποχή του Contugno ο οποίος περιέγραψε για πρώτη φορά την πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με διαβήτη κατ' ανάγκη τύπου 2(13). Η ύπαρξη των ιστολογικών αλλοιώσεων του νεφρού σε ασθενείς με ΣΔ2 ήταν επίσης γνωστή από μακρό χρόνο αλλά η ειδικότητά τους είχε αμφισβητηθεί μέχρι την αναφορά των Kimmelstiel και Wilson το 1938(14), που διέλευσε κάθε αμφιβολία για την ειδικότητα της σπειραματοσκλήρυνσης. Είναι δε ενδιαφέρον ότι κάποιοι από τους ασθενείς είχαν αναμφίβολα ΣΔ2.

3. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η αρθροιστική επίπτωση της νεφροπάθειας φαίνεται να είναι παρόμοια και στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1) και στον ΣΔ2(15). Κλασική νεφροπάθεια παρατηρείται στο 30%-40% των ασθενών με ΣΔ1. Η πλειοψηφία αυτών των ασθενών θα αναπτύξει, χωρίς ειδική παρέμβαση, ΤΣΧΝΑ σε 10 έως 15 χρόνια από την εμφάνιση της έκδηλης διαβητικής νεφροπάθειας (ΔΝ). Πληθυσμιακές μελέτες υποδεικνύουν επιποπλασμό της νεφροπάθειας 5%-10% κατά τη διάγνωση του ΣΔ2 που πιθανότατα αντανακλά την παρατεταμένη περίοδο της υποκλινικής υπεργλυκαιμίας. Παρόμοιες μελέτες έχουν τεκμηρίωση αθροιστική επίπτωση της έκδηλης ΔΝ στο 25%-60% στα 20 χρόνια στον ΣΔ2, που εξαρτάται από την φυλετική προέλευση(16). Ο ΣΔ2 είναι 10 έως 15 φορές πιο συχνός από τον ΣΔ1 στους πληθυσμούς της Ευρώπης και της Βορείου Αμερικής, γεγονός που κάνει τον επιποπλασμό της νεφροπάθειας του ΣΔ2 υψηλότερο. Εν τούτοις ο μεγαλύτερος κίνδυνος να πεθάνει ο ασθενής, από την συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο, στον μεγαλύτερης ηλικίας πληθυσμό του ΣΔ2, εμποδίζει πολλούς που ευρίσκονται στα πρώιμα στάδια της εμφανούς ΔΝ να εξελιχθούν σε ΤΣΧΝΑ. Όμως καθώς η πρόληψη και η θεραπεία της καρδιαγγειακής νόσου συνεχίζει να βελτιώνεται, σημαντικός αριθμός των ασθενών με ΣΔ2 αναμένεται να επιβιώνει αρκετά με αποτέλεσμα να αναπτύσσει ΤΣΧΝΑ. Έτσι το ΤΣΧΝΑ στους ασθενείς με ΣΔ2 μπορεί να θεωρηθεί τουλάχιστον σε ένα βαθμό, ως νόσος της προόδου της ιατρικής.

Άλλα αίτια της αύξησης του αριθμού των ασθενών σε ΤΣΧΝΑ από ΣΔ2 θεωρούνται η αύξηση του επιπολασμού του ΣΔ2 στον πληθυσμό και η αποδοχή χωρίς σημαντικούς περιορισμούς των ηλικιωμένων ασθενών με ΣΔ2 σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας(5,17). Είναι επίσης σημαντικό ότι σε αντίθεση με παλαιότερες απόψεις ο κίνδυνος για ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας ή νεφρικής ανεπάρκειας είναι παρόμοιος για τους ασθενείς με ΣΔ1 και ΣΔ2(5). Η δραματική αύξηση του αριθμού των ασθενών με ΤΣΧΝΑ λόγω ΣΔ2 που έχουν ανάγκη θεραπείας υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας επιβεβαιώνεται από πρόσφατα στοιχεία (3,6). Έτσι η πρόληψη του ΤΣΧΝΑ από ΣΔ2 μπορεί να προληφθεί αλλά και η ρύθμιση του σακχάρου του αίματος, και της αρτηριακής πίεσης μπορούν να αμβλύνουν τις νεφρικές επιπλοκές(3,4).

πίσω στις "Τελευταίες Δημοσιεύσεις"

4. ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΔΡΟΜΗ ΚΑΙ ΦΥΣΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ

Η φυσική εξέλιξη της νεφρικής συμμετοχής έχει προσδιοριστεί καλύτερα στον ΣΔ1 από ότι στον ΣΔ2. Η πρωτοποριακή δουλειά του Morgensen σε ασθενείς με ΣΔ1 προσδιόρισε 5 ευδιάκριτα στάδια νεφρικής δυσλειτουργίας(18). Οι πληροφορίες για την εξέλιξη της νεφρικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ΣΔ2 είναι σχετικά περιορισμένες. Εν τούτοις, τα υπάρχοντα στοίχεια υποδεικνύουν ότι υπάρχουν ομοιότητες με τους ασθενείς με ΣΔ1. Η σχετιζόμενη με τον ΣΔ1 νεφροπάθεια εξελίσσεται μέσα από τα σαφώς προσδιορισμένα στάδια με το ΤΣΧΝΑ να παρουσιάζεται 15 έως 20 χρόνια μετά την έναρξη του διαβήτη. Η φυσική εξέλιξη της νεφροπάθειας στον ΣΔ2 είναι λιγότερο σαφώς προσδιορισμένα. Ο χρόνος εισβολής του ΣΔ2 είναι συχνά άγνωστος και η χαμηλού επιπέδου λευκωματινουρία στον ΣΔ2 μπορεί να είναι λιγότερο ειδική σαν δείκτης εξέλιξης της νόσου. Η ηλικία και η αρτηριακή υπέρταση μπορούν επίσης να επηρεάσουν την νεφρική λειτουργία και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα μπορεί να μην επιτρέψει την ανάπτυξη της νεφροπάθειας στον ΣΔ2(19).

Αρχικά είχε θεωρηθεί ότι η υπερδιήθηση περιοριζόταν στους ασθενείς με ΣΔ1. Σχετικά πρόσφατες μελέτες αναφέρουν "υπερδιήθηση" σε πολλούς νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΣΔ2 σε σύγκριση με μη διαβητικά άτομα αντίστοιχης ηλικίας, η οποία επανήλθε στο φυσιολογικό μετά θεραπεία. Το 30%-40% νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΣΔ2 παρουσίασε GFR υψηλότερο κατά 2 SD από την ομάδα ελέγχου. Οι τιμές του GFR δεν σχετιζόταν με την αρτηριακή πίεση, τις επικρατούσες παραμέτρους της υπεργλυκαιμίας και τα επίπεδα των λιπιδίων. Ενώ και το κλάσμα διηθήσεως (FF) ήταν αυξημένο(20). Το αυξημένο FF υποδηλώνει άνοδο της πίεσης στα τριχοειδή του σπειράματος που μπορεί να αποτελεί σημαντικό παράγοντα στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της ΔΝ. Αρχική θεραπεία με αποτέλεσμα τη βελτίωση του ελέγχου του σακχάρου οδηγεί σε μείωση του GFR. Αυτές οι αλλαγές παρουσιάζονται καθ' υπεροχή στους νεότερους ασθενείς με ΣΔ2(15). Έχει επίσης περιγραφεί υπερδιήθηση σε ασθενείς με ΣΔ2 και μικρολευκωματινουρία και μη διαβητικά άτομα(21).

Οι Ινδιάνοι Pima έχουν δώσει χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με τον ΣΔ2. Η γηγενής αυτή Αμερικάνικη φυλή έχει τον υψηλότερο επιπoλασμό σακχαρώδη διαβήτη στον κόσμο (περίπου το 70% των ενηλίκων αναπτύσσουν διαβήτη)(22). Επίσης σε αντίθεση με τους περισσότερους ασθενείς με ΣΔ2 η εισβολή του διαβήτη στους Ινδιάνους Pima συνήθως συμβαίνει την τρίτη ή την τέταρτη δεκαετία της ζωής τους(23), επιτρέποντας στις διαβητικές επιπλοκές να εκδηλωθούν χωρίς να διαταράσσονται από τις επιδράσεις της ηλικίας και τη σχετιζόμενη με την ηλικία θνησιμότητα.

Στους Ινδιάνους Pima έχει αναφερθεί ο υψηλότερος επιπολασμός ΔΝ, είναι γνωστή με μεγάλη ακρίβεια η έναρξη και η πορεία του διαβήτη και έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες μελέτες(24,25). Οι μελέτες αυτές επιβεβαιώνουν ότι ο GFR είναι συχνά αυξημένος και στους νεοδιαγνωσθέντες αλλά και σε αυτούς με διαβήτη γνωστό από μακρό χρονικό διάστημα. Η κατάσταση αυτή παραμένει όσο η φυσιολογική αποβολή λευκωματίνης ή η μικρολευκωματινουρία υφίσταται. Ενώ μειώνεται σταδιακά μετά την ανάπτυξη μακρολευκωματινουρίας. Υπάρχουν πάντως ενδείξεις ότι η υπερδιήθηση αυτή καθ' εαυτή δεν είναι ο κύριος παράγοντας στην ανάπτυξη ή την εξέλιξη της νεφροπάθειας. Εν τούτοις υψηλότερες αρχικές τιμές νεφρικής αποβολής λευκωματίνης προλέγουν αυξανόμενη λευκωματινουρία και σε ασθενείς με μακρολευκωματινουρία μείωση του GFR. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η αυξημένη ροή πρωτεϊνών διαμέσου του τοιχώματος του σπειραματικού τριχοειδούς συμβάλει στην εξέλιξη της σπειραματικής βλάβης(24). Όπως και στους ασθενείς με ΣΔ1 ο GFR παραμένει σταθερός έως και πιθανώς κατά τη φάση της μικρολευκωματινουρίας ή έως ότου παρουσιαστεί υπέρταση ή σταθερή πρωτεϊνουρία.

Το αρχικό στάδιο της σπειραματικής υπερδιήθησης ακολουθείται από ένα κλινικά λανθάνον στάδιο το οποίο είναι λιγότερο τεκμηριωμένο στον ΣΔ2 από ότι στον ΣΔ1. Κατά τη διάρκεια αυτής της "σιωπηρής φάσης" ο GFR παραμένει αυξημένος(6,15).

Το πρώτο κλινικό σημείο της νεφρικής συμμετοχής είναι η εμφάνιση της μικρολευκωματινουρίας δηλαδή ρυθμοί αποβολής λευκωματίνης που δεν μπορούν να αποκαλυφθούν με τις συνήθεις μετρήσεις της πρωτεϊνουρίας, αλλά μπορούν να ανακαλυφθούν με ειδικές αναλύσεις αρκετά ευαίσθητες να προσδιορίσουν χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης. Διάφορες προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου το 50%-80% των ασθενών με ΣΔ1 και σταθερή μικρολευκωματινουρία θα αναπτύξει έκδηλη νεφροπάθεια σε 10 έως 15 χρόνια(15). Στους ασθενείς με ΣΔ2 η λευκωματινουρία είναι περισσότερο ετερογενής και μπορεί να αναπτυχθεί ως αποτέλεσμα της αρτηριακής υπέρτασης, καρδιαγγειακής νόσου, διαβητικής ή μη διαβητικής νεφρικής νόσου. Συνεπώς η μικρολευκωματινουρία στους ασθενείς με ΣΔ2 προλέγει την εισβολή της νεφροπάθειας περίπου στο 20%-40% των περιπτώσεων και είναι λιγότερο αξιόπιστη από ότι στους ασθενείς με ΣΔ1(17). Η σταθερή μικρολευκωματινουρία θεωρείται σήμερα ως απλή και ευαίσθητη διαδικασία για την έγκαιρη ανακάλυψη των διαβητικών ασθενών με υψηλό κίνδυνο για την ανάπτυξη νεφρικής νόσου(26).

Η μικρολευκωματινουρία φαίνεται να είναι ανεξάρτητος παράγοντας πρόβλεψης της θνησιμότητας στους ασθενείς με ΣΔ2 και πιθανώς με ΣΔ1 σε σύγκριση με διαβητικούς χωρίς λευκωματινουρία. Μελέτες σε ασθενείς με ΣΔ2 έδειξαν συντελεστή κινδύνου θνησιμότητας περίπου 1,5 έως 2,3 σε ασθενείς με μικρολευκωματινουρία μετά 10 χρόνια με ποσοστό επιβίωσης περίπου 30%-40% σε σύγκριση με 55%-60% στους ασθενείς με φυσιολογική αποβολή λευκωματίνης(27,28). Οι λόγοι της αυξημένης θνησιμότητας δεν είναι απόλυτα γνωστοί, αλλά οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία τείνουν να έχουν μια ομάδα από παράγοντες κινδύνου που συμπεριλαμβάνουν αρτηριακή υπέρταση, κάπνισμα, υπερλιπιδαιμία, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξημένο ινωδογόνο ικανότητα συγκόλλησης αιμοπεταλίων(15). Η συσχέτιση της μικρολευκωματινουρίας με την αρτηριακή υπέρταση και την υπερλιπιδαιμία δικαιολογεί ένα τμήμα του καρδιαγγειακού κινδύνου στους ασθενείς με ΣΔ2. Σύμφωνα με την υπόθεση "Steno" η λευκωματινουρία θεωρείται προάγγελος της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της επακόλουθης αθηρωμάτωσης(19). Γενικά η μικρολευκωματινουρία φαίνεται να είναι δείκτης της αθηρωματικής νόσου και του θανάτου στους ασθενείς με ΣΔ2. Ενώ, όταν προηγείται της διάγνωσης του ΣΔ2, μπορεί να είναι δείκτης προδιαβητικής κατάστασης, που παρουσιάζεται με αρηριακή υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, υπερινσουλιναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη(29). Πάντως σε πληθυσμούς με χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως οι Ιάπωνες και οι Ινδιάνοι Pima η μικρολευκωματινουρία μπορεί να μην είναι παράγοντας που προλέγει τη θνησιμότητα(30,31).

Το τέταρτο στάδιο της έκδηλης νεφροπάθειας χαρακτηρίζεται από λευκωματινουρία μεγαλύτερη από 300mg/24h ή πρωτεϊνουρία μεγαλύτερη από 500mg/24h, μείωση του GFR, αύξηση της αρτηριακής πίεσης και αυξημένη θνησιμότητα. Σε αντίθεση με τους ασθενείς με ΣΔ1, οι ασθενείς με ΣΔ2 μπορεί να παρουσιάσουν μείωση του GFR στη φάση της μικρολευκωματινουρίας(32) ή ακόμη οι περισσότερο ηλικιωμένοι ασθενείς χωρίς λευκωματινουρία(33). Η έκδηλη νεφροπάθεια έχει αναφερθεί να εμφανίζεται 5 χρόνια πριν, σε σχέση με το χρόνο διάγνωσης, στους ασθενείς με ΣΔ2 σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΣΔ1 αν και αυτό μπορεί να οφείλεται στην περίοδο της μη γνωστής υπεργλυκαιμίας πριν τη διάγνωση του ΣΔ2(34).

Χωρίς ειδικές παρεμβάσεις το 20%-40% των ασθενών με ΣΔ2 και μικρολευκωματινουρία εξελίσσεται σε έκδηλη νεφροπάθεια, αλλά 20 χρόνια μετά την εμφάνιση της έκδηλης νεφροπάθειας μόνο περίπου το 20% έχει εξελιχθεί σε ΤΣΧΝΑ. Από τη στιγμή που ο GFR αρχίζει να μειώνεται, ο ρυθμός πτώσης κυμαίνεται σημαντικά μεταξύ των διαφόρων ατόμων αν και δεν φαίνεται να διαφέρει μεταξύ των ασθενών με ΣΔ2 και ΣΔ1(17). Ο μεγαλύτερος κίνδυνος θανάτου από την στεφανιαία νόσο που συνοδεύει τον μεγαλύτερης ηλικίας πληθυσμό των ασθενών με ΣΔ2 μπορεί να εμποδίζει πολλούς από τα πρώιμα στάδια της νεφροπάθειας να εξελιχθούν σε ΤΣΧΝΑ. Η θνησιμότητα στους ασθενείς με ΣΔ2 και σταθερή πρωτεϊνουρία είναι πολύ μεγάλη. Μελέτη του ΠΟΥ σε ασθενείς με ΣΔ1 και ΣΔ2 έδειξε συντελεστή θνησιμότητας 2,9 και 2,8 αντίστοιχα για όσους είχαν βαριά πρωτεϊνουρία μετά από μέσο χρόνο παρακολούθησης 9,4 έτη(35).

Ασθενείς με ΣΔ2 και νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να συμβουλεύονται νεφρολόγο. Εντούτοις, ορισμένα στοιχεία έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τους γιατρούς που ασχολούνται με την πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας. Ειδικότερα στις ηλικιωμένες γυναίκες με μειωμένη μυϊκή μάζα ο προσδιορισμός της κρεατινίνης του ορού μπορεί να υποεκτιμά σε μεγάλο βαθμό τη μείωση του GFR. Σε αυτές τις περιπτώσεις συνίσταται ο προσδιορισμός της κάθαρσης της κρεατινίνης(4).

Οι επιπλοκές της μικροαγγειοπάθειας και της μακροαγγειοπάθειας είναι ιδιαίτερα συχνές στους ασθενείς υψηλού κινδύνου με ΣΔ2 και νεφρική ανεπάρκεια. Η έγκαιρη δημιουργία της αγγειακής προσπέλασης, κατά προτίμηση με τη χρήση των αγγείων του ασθενή είναι κρίσιμη για την προετοιμασία της κάθαρσης χωρίς επιπλοκές όταν εμφανισθεί ουραιμία.

Σε γενικές γραμμές οι θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με ΣΔ2 και ΤΣΧΝΑ συμπεριλαμβάνουν την αιμοκάθαρση, την περιτοναϊκή κάθαρση και την νεφρική μεταμόσχευση. Στην πράξη, εντούτοις, μόνο λίγοι ασθενείς με ΣΔ2 κάνουν μεταμόσχευση. Αν και τα αποτελέσματα σε αυτούς τους ασθενείς είναι απόλυτα αποδεκτά, εάν αποκλεισθεί η αγγειακή νόσος (μακροαγγειοπάθεια) με κλινικό έλεγχο που περιλαμβάνει και αγγειογραφία. Επίσης, τα υπάρχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι το κέρδος στην επιβίωση μετά νεφρική μεταμόσχευση σε σχέση με την επιβίωση των ασθενών σε κάθαρση που περιμένουν στην λίστα για μεταμόσχευση, είναι μεγαλύτερο στους ασθενείς με παρά χωρίς διαβήτη(5).

Λόγω του υπέρμετρου καρδιαγγειακού κινδύνου η επιβίωση των ασθενών με ΣΔ2 και νεφρική ανεπάρκεια είναι σημαντικά μειωμένη αλλά πέφτει ακόμη περισσότερο όταν φθάσουν στο ΤΣΧΝΑ. Η 5ετής επιβίωση των ασθενών με ΣΔ2 σε κάθαρση είναι 5% στη Γερμανία και 27% στην Αυστραλία παρόμοια με τα ποσοστά που αναφέρονται για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του γαστρεντερικού συστήματος(4,5). Αυτός και μόνο ο παράγοντας δικαιολογεί τις προσπάθειες για την πρόληψη της νεφροπάθειας και του ΤΣΧΝΑ στους ασθενείς με ΣΔ2.

πίσω στις "Τελευταίες Δημοσιεύσεις"

5. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Η εμφάνιση της ΔΝ καθορίζεται από γενετικούς και μη γενετικούς παράγοντες(4,6). Ένα σημαντικό επιχείρημα για ισχυρή γενετική συμμετοχή είναι η παρατήρηση της οικογενούς ομαδοποίησης της νεφροπάθειας και στον ΣΔ2(36). Σε μελέτη βρέθηκε ότι τα καρδιαγγειακά επεισόδια και η αρτηριακή υπέρταση στους συγγενείς πρώτου βαθμού ήταν οι περισσότερο ισχυροί παράγοντες πρόβλεψης της πρώιμης μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με πρόσφατη εμφάνιση ΣΔ2(6). Υπάρχει προφανώς ισχυρή αλληλεπίδραση μεταξύ του γενετικού κινδύνου, δηλαδή του οικογενειακού ιστορικού καρδιαγγειακού επεισοδίου στους πρώτου βαθμού συγγενείς και του ελέγχου γλυκόζης του αίματος(37). Η λήψη του οικογενειακού ιστορικού σήμερα είναι ιδιαίτερα σημαντική για τον εστιασμό των προληπτικών μέτρων στα άτομα υψηλού κινδύνου. Στο μέλλον πιθανώς ο προσδιορισμός των γονιδίων να οδηγεί στον εστιασμό των προληπτικών μέτρων αφού ο κίνδυνος νεφροπάθειας έχει συνδεθεί με ορισμένες χρωμοσωμιακές θέσεις(38,39).

Η υπεργλυκαιμία έχει τεκμηριωθεί ως ένας εξαιρετικά σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση της μικρολευκωματινουρίας τόσο στον ΣΔ1 όσο και στον ΣΔ2. Δεν υπάρχει όριο κινδύνου αλλά ο κίνδυνος αυξάνει προοδευτικά με τις υψηλότερες τιμές HbA1c(6). Αν και από παλαιά δεν υπήρχε αμφιβολία για τη σημασία της υπεργλυκαιμίας στον κίνδυνο νεφρικής νόσου στους ασθενείς με ΣΔ1 υπήρχαν αμφισβητήσεις εάν αυτό ίσχυε και για τους ασθενείς με ΣΔ2. Σε αντίθεση με τις σημαντικές δυσκολίες ελέγχου της υπεργλυκαιμίας στον ΣΔ1 η ασυμπτωματική επιμένουσα υπεργλυκαιμία των ηλικιωμένων ασθενών με ΣΔ2 εθεωρείτο σχετικά καλοηθής. Όμως, οι μελέτες έδειξαν ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης και εξέλιξης της λευκωματινουρίας μπορεί να μειωθεί σημαντικά στους ασθενείς με ΣΔ2 με την βελτίωση του ελέγχου του σακχάρου του αίματος(40,41). Σε πρόσφατη ανασκόπηση αναφέρονται λεπτομερείς συστάσεις σχετικά με τα προτεινόμενα επίπεδα γλυκόζης αίματος(19).

Σε ασθενείς με ΣΔ1 η παρουσία αρτηριακής υπέρτασης συνήθως υποδεικνύει την παρουσία νεφρικής νόσου. Αντίθετα στους ασθενείς με ΣΔ2 η αρτηριακή υπέρταση πολύ συχνά προηγείται της εμφάνισης του διαβήτη χρόνια ή δεκαετίες, αφού είναι μια από τις πλευρές του προβλήματος του μεταβολικού συνδρόμου. Μελέτες σε Ινδιάνους Pima έδειξαν ότι η αρτηριακή υπέρταση πριν την εμφάνιση του διαβήτη ήταν σημαντικός παράγοντας πρόβλεψης του κινδύνου για ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας όταν εγκατασταθεί ο διαβήτης(42).

Τα άτομα με γενετικό κίνδυνο διαβητικής νεφροπάθειας που δεν έχουν αναπτύξει ακόμη διαβήτη έχουν υψηλότερη αρτηριακή πίεση από εκείνα χωρίς οικογενειακό ιστορικό της νόσου (38) και η αρτηριακή υπέρταση είναι συχνή σε όσους έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη αλλά όχι διαβήτη(43). Επίσης τουλάχιστον στο 80% των ασθενών, κατά την διάγνωση του ΣΔ2, ανευρίσκεται αρτηριακή υπέρταση ή διαταραχή της ημερήσιας διακύμανσης της αρτηριακής πίεσης(37). Η αρτηριακή υπέρταση και η διαταραχή της ημερήσιας διακύμανσης της αρτηριακής πίεσης έχουν σημαντική συσχέτιση με την λευκωματινουρία και είναι ισχυροί παράγοντες πρόβλεψης καρδιαγγειακών και νεφρικών συμβαμάτων(4).

Οι δυσμενείς επιπτώσεις του καπνίσματος στην διαβητική και την μη διαβητική νεφρική νόσο έχουν σαφώς τεκμηριωθεί(44) αν και δεν έχουν εκτιμηθεί όσο θα έπρεπε. Οι ασθενείς με ΣΔ2 που καπνίζουν έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για μικρολευκωματινουρία από τους ασθενείς που δεν καπνίζουν και ο ρυθμός εξέλιξης σε ΤΣΧΝΑ είναι περίπου διπλάσιος(45).

Τα στοιχεία ότι η υψηλή διαιτητική πρόσληψη πρωτεϊνών αυξάνει τον κίνδυνο νεφροπάθειας και εξέλιξης σε ΤΣΧΝΑ δεν είναι ισχυρά. Μεταξύ των ασθενών με ΣΔ1 αυτοί που έχουν μικρότερη πρωτεϊνική πρόληψη έχουν χαμηλότερο επιπολασμό μικρολευκωματινουρίας(46). Όμως σε ότι αφορά τον ΣΔ2 δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες μελέτες. Διάφορες μικρές μελέτες έχουν δείξει ότι η μειωμένη διαιτητική πρόσληψη πρωτεϊνών προκαλεί μέτρια επιβράδυνση του ρυθμού μείωσης του GFR. Εν τούτοις η μελέτη MDRDS στην οποία μόνο το 3% των ασθενών είχαν ΣΔ2 και κανείς ΣΔ1 απέτυχε να δείξει καθαρά οφέλη από τον περιορισμό των πρωτεϊνών(17). Ακόμα, πέραν της καλά τεκμηριωμένης σημασίας της υψηλής τιμής των επιπέδων της χοληστερόλης στην παθογένεια της αθηρωμάτωσης, ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερλιπιδαιμία είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με ΣΔ1 και ΣΔ2(47).

Τέλος, θα πρέπει να σημειωθεί ότι αν και οι ασθενείς με ΣΔ2 και μικρολευκωματινουρία συνήθως έχουν τις κλασικές βλάβες του συνδρόμου Kimmelstiel-Wilson ένα αρκετά μεγάλο ποσοστό έχει μη ειδικές αγγειακές και διάμεσες βλάβες με ελάσσονες σπειραματικές διαταραχές ή και καθόλου(48). Ακόμη, κάποιοι ασθενείς έχουν νεφρική ισχαιμία σαν αποτέλεσμα αθηρωματικής στένωσης της νεφρικής αρτηρίας ή χοληστερινικών μικροεκβολών. Περίπου το 20% των ασθενών με ΣΔ2 σε ΤΣΧΝΑ έχουν μη διαβητικής μορφής νεφρική νόσο(49).

ABSTRACT

End stage renal failure (ESRF) in patients with type 2 diabetes has been referred as a silent epidemic that has not been sufficiently noted by the nonnephrological community. In many countries the ESRF in patients with type 2 diabetes, most presumably with diabetic glomerulosclerosis, has become the single most frequent cause of ESRF. This is all the more deprorable because these are good arguments that ESRF in patients with diabetes is largely preventable with the interventions currently available. Patients with type 2 diabetes comprise the largest and fastest growing single disease group requiring renal replace therapy. In addition to the high risk of progression to ESRF, diabetic nephropathy in this patients is associated with a very high risk of cardiovascular morbidity and mortality, which is not abolished by dialysis or renal transplantation. Over the past two decades there have been major advances in our attempts to understand the risk factor for development and progression of diabetic renal dysfunction, that have resulted in better characterization of the natural history of this serious complication. Recent studies indicate that an interplay between genetic predisposition and factor, some of them susceptible to intervention such as hyperglycaemia, blood pressure, smoking, age, gender and ethnicity, predipose to the development and progression of nephropathy. It has also become clear that micro-albuminuria provides unique opportunities to recognize incipient renal involvement early on, although it is less specific in type 2 as compared to type 1 diabetes. Factors that promote progression include hyperension, proteinouria, smoking, poor glycaemic control and, less certainly, high protein intake and hyperlipidaemia.

πίσω στις "Τελευταίες Δημοσιεύσεις"

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

πίσω στις "Τελευταίες Δημοσιεύσεις"